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Se encuentra en una zona de suaves colinas en el este de la provincia de Corrientes, a orillas del río Uruguay que señala la presente frontera internacional de Argentina con Brasil. Yapeyú está comunicada principalmente mediante la RN14 que corre al oeste del casco antiguo de la población. La distancia a la capital de la provincia es de 395 kilómetros.

 

La ciudad fue fundada como una reducción el 4 de febrero de 1627 por los jesuitas Pedro Romero, Roque González de Santa Cruz y Nicolás Mastrilli Durán, quienes le dieron el nombre de “Nuestra Señora de los Santos Reyes Magos de Yapeyú o Nuestra Señora de los Tres Reyes de Yapeyú.

En 1651 a causa de los ataques de los bandeirantes, la reducción de Nuestra Señora de Asunción de La Cruz de Mbororé (actual La Cruz) se trasladó a Yapeyú y en 1657 se independizó nuevamente recibiendo los territorios entre el río Aguapey y el arroyo Mbocarí. Al este del río Uruguay se le entregaron tierras al norte del río Ibicuy, excepto la zona delimitada por los arroyos Parirití y Tembetarí.

La población de Yapeyú se dedicó principalmente a la explotación ganadera, a partir de ganado cimarrón capturado entre los ríos Uruguay y Paraná y por la compra de ganado correntino en 1634. Con estos animales se formó una vaquería entre el arroyo Guaviraví y el río Miriñay, posteriormente se fundaron estancias en esa zona, como la de San Andrés en 1657 con indígenas yaros y 500 cabezas de ganado. Esta estancia-reducción fue abandonada al año siguiente y sus animales conformaron la vaquería de Yapeyú.

En 1657 fue fundada la estancia del Ibicuy en territorios actualmente brasileños, con animales de la Vaquería del Mar. En 1694 esta estancia fue traslada hacia la desembocadura del Cuareim al ser abandonada la Vaquería del Mar y se incorporó la zona charrúa entre los ríos Queguay y Negro.

 

Museo Sanmartiniano en Yapeyú.

En 1703 fue fundada la estancia de San Pedro junto al río Miriñay. A partir de 1740, entre San Pedro y Yapeyú se fundaron los puestos de: San Martín (para la cría de ovejas), San José (cría de caballos), San Xavier (cría de mulas de carga), San Isidro (cría de vacas lecheras), San Felipe (cría de bueyes) y los de San Alonso y San Jorge para la cría de yeguas.2​
A inicios del siglo XVIII la población había alcanzado ser de 10.000 habitantes en su mayoría con orígenes charrúas, bohanes, yaros y chandules (guaraníes de las islas) aunque predominaba la singular síntesis cultural hispanoguaranítica (por ejemplo, el idioma hablado más frecuentemente era el guaraní mezclado con el español e incluso el latín), fue en esos años que Yapeyú pasó a ser la sede del superior de los jesuitas en las Misiones.